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연구배경: 면역조절 T 세포(CD4+CD25+ T 세포)는 면역 관용에 매우 중요한 역할을 하며 이들 세포의 기능에 이상이 생기면 자가면역질환이 생기게 된다. CD137 (4-1BB)은 활성화된 면역세포에서 발현되어 면역반응을 조절하는 대표적인 공동자극분자이다. 본 연구에서는 그레이브스병 환자의 말초혈액으로부터 CD4+CD25+ T 세포를 분리하여 CD137의 발현특성을 조사하고, CD137 매개의 공동자극을 통한 CD4+CD25+ T 세포 증식 유도가 병원성 자가항원 반응성 CD4+ T 세포의 기능을 억제할 수 있는지를 알아보고자 하였다.방법: 그레이브스병 환자의 말초혈액에서 CD4+CD25+ T 세포의 분포 및 CD137의 발현특성은 유세포 분석하였으며, CD137 자극에 의한 CD4+CD25+ T 세포의 증식 및 활성은 유세포 분석 및 proliferation assay를 통해 조사하였다. 또한 CD4+CD25+ T 세포에서의 FoxP3 유전자의 발현양상은 real-time PCR로 조사하였다.결과: 그레이브스병 환자의 단핵세포에서 CD4+CD25+ T cell의 발현은 낮은 것으로 나타났다. 그러나 4B4 처리에 의한 CD137 매개의 공동 자극은 그레이브스병 환자의 말초혈 내 CD4+CD25+ T cell의 증식을 유도하였으며, Foxp 3의 발현을 증가시켰다. 또한 CD137 공동자극에 의해 CD4+ CD25+ T 세포들의 CD4+CD25- T 세포의 증식억제 능력이 증가하였다.


Background: Graves' disease (GD) is an organ-specific autoimmune disease that is characterized by lymphocyte infiltration of the thyroid, which finally leads to follicular destruction. The CD4+CD25+ regulatory T cells are important for maintaining peripheral tolerance to self-antigens and impaired activity can cause autoimmune diseases. CD137 (4-1BB), a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily and expressed on activated T cells, is a candidate molecule for a co-stimulatory role in autoimmune thyroid disease. In this study, we aimed to assay the frequency of CD4+CD25+ T cells in GD patients and to investigate the role of CD137-mediated costimulation in CD4+CD25+ T cells.Methods: The frequencies of the CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood (PB) of GD patients were determined by flow cytometric analysis. After the CD4+CD25+ T cells were isolated from PB mononuclear cells (PBMC) of the GD patients using immunomagnetic beads, the functional activity of the CD4+CD25+ T cells was characterized by use of a proliferation assay. mRNA expression of Foxp 3 in the CD4+CD25+ T cells of the GD patients was observed by real-time RT-PCR.Results: In this study, we found that GD patients had a low proportion of CD4+CD25+ T cells (mean ± SD; 1.47 ± 0.31%) in PBMC as compared with normal subjects. CD137-mediated costimulation increased the expression of CD25 and Foxp 3 in CD4+ T cells in GD patients as compared with normal subjects. Moreover, the CD137-mediated costimulation also induced the proliferation of CD4+CD25+ T cells in GD patients, and the expanded CD4+CD25+ T cells could suppress other CD4+CD25- T cells in a co-culture.Conclusion: These results suggest that the peripheral expansion of CD4+CD25+ T cells by CD137-mediated co-stimulation can suppress effector T cells and may be a potent therapy for Graves' disease. (J Kor Endocrine Soc 22:332~338, 2007)